Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, antivirusna zdravila za zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije. Oznaka ATC: J05AR02.

Mehanizem delovanja: Abakavir in lamivudin sta nukleozidna in nukleotidna zaviralca reverzne transkriptaze (NRTI-ja) ter močna selektivna zaviralca replikacije virusa HIV-1 in HIV-2 (LAV2 in EHO). Abakavir in lamivudin se presnavljata z intracelularnimi kinazami v ustrezen 5'-trifosfat (TP- triphosphate), ki je aktivna oblika.

Lamivudin-TP in karbovir-TP (aktivna trifosfatna oblika abakavirja) sta substrata za reverzno transkriptazo (RT) virusa HIV in tudi njena kompetitivna zaviralca. Vendar pa je glavni način njunega protivirusnega delovanja vključitev monofosfatne oblike v verigo virusne DNA, kar ima za posledico prekinitev verige. Abakavir in lamivudin trifosfat imata občutno manjšo afiniteto do DNA-polimeraz gostiteljske celice.

In vitro niso opazili antagonističnih učinkov med lamivudinom in drugimi protiretrovirusnimi zdravili (preskusili so didanozin, nevirapin in zidovudin). Pri kombinaciji abakavirja z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI), didanozinom, emtricitabinom, stavudinom, tenofovirjem ali zidovudinom, nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom in zaviralcem proteaze (PI) amprenavirjem ni prišlo do nasprotovanja protivirusni aktivnosti abakavirja v celičnih kulturah.

Protivirusna aktivnost in vitro

Abakavir in lamivudin dokazano zavirata replikacijo laboratorijskih sevov in kliničnih izolatov HIV v številnih vrstah celic, vključno s transformiranimi linijami celic T, iz monocitov/makrofagov nastalimi linijami ter primarnimi kulturami aktiviranih limfocitov iz periferne krvi (PBL – peripheral blood lymphocytes) in primarnimi kulturami monocitov/makrofagov. Koncentracija zdravila, potrebna za 50 % učinek na replikacijo virusov (EC50) ali za 50 % zaviralno koncentracijo (IC50), se je razlikovala glede na virus in tip gostiteljske celice.

Srednja vrednost EC50 za abakavir proti laboratorijskim sevom HIV-1IIIB in HIV-1HXB2 je bila od 1,4 do 5,8 µM. Mediana ali srednja vrednost EC50 za lamivudin proti laboratorijskim sevom HIV-1 je bila od 0,007 do 2,3 µM. Srednja vrednost EC50 proti laboratorijskim sevom HIV-2 (LAV2 in EHO) je bila od 1,57 do 7,5 μM za abakavir in od 0,16 do 0,51 μM za lamivudin.

Vrednosti EC50 za abakavir proti podtipom HIV-1 skupine M (A-G) so bile od 0,002 do 1,179 µM, proti skupini O od 0,022 do 1,21 µM in proti izolatom HIV-2 od 0,024 do 0,49 µM. Za lamivudin so bile v mononuklearnih celicah periferne krvi vrednosti EC50 proti podtipom HIV-1 (A-G) od 0,001 do 0,170 µM, proti skupini O od 0,030 do 0,160 µM in proti izolatom HIV-2 od 0,002 do 0,120 µM.

Nezdravljenim osebam so bili odvzeti izhodiščni vzorci HIV-1, brez aminokislinskih substitucij, povezanih z odpornostjo, inocenjeni z multicikličnim testom Virco Antivirogram™ (n = 92 iz COL40263) ali monocikličnim testom Monogram Biosciences PhenoSense™ (n = 138 iz ESS30009). Za abakavir je prvi pokazal mediano vrednosti EC50 0,912 μM (razpon: od 0,493 do 5,017 μM) in drugi 1,26 μM (razpon: od 0,72 do 1,91 μM), za lamivudin pa prvi mediano vrednosti EC50 0,429 μM (razpon: od 0,200 do 2,007 μM) in drugi 2,38 μM (od 1,37 do 3,68 μM).

Analize fenotipske občutljivosti kliničnih izolatov bolnikov s HIV-1 podtipi ne-B skupine M, še nezdravljenih s protiretrovirusnimi zdravili, v treh študijah so pokazale, da so bili vsi virusi popolnoma občutljivi za abakavir in lamivudin. Ena študija je zajela 104 izolate, ki so vključevali podtipe A in A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) in cirkulirajoče rekombinantne oblike (CRF) AD (n = 9), CD (n = 1) ter kompleksni inter-podtip rekombinantni_cpx (n = 1). Druga študija je zajela 18 izolatov, vključno s podtipom G (n = 14) in CRF_AG (n = 4) iz Nigerije, tretja pa šest izolatov (n = 4 CRF_AG, n = 1 A in n = 1 nedoločen) iz Abidjana (Slonokoščena obala).

Izolati HIV-1 (CRF01_AE [n = 12], CRF02_AG [n = 12] in podtip C ali CRF_AC [n = 13]) 37 nezdravljenih bolnikov v Afriki in Aziji so bili občutljivi za abakavir (< 2,5-kratne spremembe IC50) in lamivudin (< 3,0-kratne spremembe IC50), razen 2 izolatov CRF02_AG z 2,9- in 3,4-kratno spremembo za abakavir. Izolati skupine O pri bolnikih, ki še niso dobivali protivirusnega zdravljenja, so bili zelo občutljivi za lamivudin.

Kombinacija abakavirja in lamivudina je v celični kulturi delovala protivirusno proti izolatom podtipa

ne-B in izolatom HIV-2 z enakovredno protivirusno aktivnostjo kot pri izolatih podtipa B.

Odpornost

Odpornost in vivo

Izolate virusa HIV-1, odporne na abakavir, so pridobili s selekcijo in vitro pri divjem tipu seva HIV-1 (HXB2), so povezali s specifičnimi genotipskimi spremembami v kodonskem delu reverzne transkriptaze (RT)(kodoni M184V, K65R, L74V in Y115). Selekcija za mutacijo M184V se je ^{pojavila prva in je povzročila 2-kratno povečanje IC}50^{. Nadaljnji prehodi v naraščajočih} koncentracijah zdravila so povzročili selekcijo za dvojna RT-mutanta 65R/184V in 74V/184V ali trojni RT-mutant 74V/115Y/184V. Dve mutaciji sta povzročili 7- do 8-kratno spremembo občutljivosti za abakavir, za več kot 8-kratno spremembo občutljivosti pa so bile potrebne kombinacije treh mutacij. Tudi prehod s kliničnim izolatom RTMC, odpornim proti zidovudinu, je povzročil selekcijo za mutacijo 184V.

Odpornost virusa HIV-1 na lamivudin vključuje nastanek aminokislinske spremembe M184I (še pogosteje pa M184V) blizu aktivnega mesta virusne RT. Prehod HIV-1 (HXB2) v prisotnosti naraščajočih koncentracij 3TC povzroči pojav virusov, ki so zelo (od > 100-kratnik do > 500-kratnik) odporni proti lamivudinu, in hitro pride do selekcije mutacij RT M184I ali V. IC50 za divji tip HXB2 je od 0,24 do 0,6 µM, IC50 za HBX2 z M184V pa od > 100 do 500 µM.

Protivirusno zdravljenje z upoštevanjem genotipske/fenotipske odpornosti

Odpornost in vivo (bolniki, ki še niso bili zdravljeni)

Pri z virusom HIV-1 okuženih bolnikih, ki so se zdravili s protiretrovirusnim zdravljenjem, ki je

vsebovalo lamivudin, sta se pojavili različici M184V ali M184I.

V ključnih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z virusno neodzivnostjo po zdravljenju z režimom, ki je vseboval abakavir, v izolatih večinoma (45 %) niso odkrili sprememb od izhodišča povezanih z zaviralci nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI-ji) ali pa so odkrili samo selekcijo M184V ali M184I (45 %). Celotna pogostnost selekcije M184V ali M184I je bila visoka (54 %), redkejše so bile selekcije L74V (5 %), K65R (1 %) in Y115F (1 %) (glejte spodnjo tabelo). Ugotovili so, da vključitev zidovudina v režim zmanjša pogostnost selekcije L74V in K65R v prisotnosti abakavirja (z zidovudinom: 0/40, brez zidovudina: 15/192, 8 %).

1. Vključuje tri nevirusne neodzive in štiri nepotrjene virusne neodzive.

2. Število oseb z ≥ 1 mutacijo timidinskih analogov (TAMs; Thymidine analogue mutations).

Do selekcije mutacij timidinskih analogov lahko pride, če se timidinski analogi dajejo v povezavi z abakavirjem. V metaanalizi šestih kliničnih preskušanj pri režimu, ki je vseboval abakavir brez zidovudina (0/127), selekcije mutacij timidinskih analogov niso ugotovili, ugotovili pa so jo pri režimih, ki so vsebovali abakavir in timidinski analog zidovudin (22/86, 26 %).

Odpornost in vivo (bolniki, ki so že bili zdravljeni)

Pri z virusom HIV-1 okuženih bolnikih, ki so se zdravili s protiretrovirusnim zdravljenjem, ki je vsebovalo lamivudin, sta se pojavili varianti M184V ali M184I, ki sta povzročili visoko stopnjo odpornosti proti lamivudinu. Podatki in vitro nakazujejo, da se pri nadaljevanju uporabe lamivudina v protiretrovirusnem režimu zdravljenja kljub razvoju M184V lahko ohrani rezidualno protiretrovirusno delovanje (verjetno zaradi okvare virusa). Klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Razpoložljivi klinični podatki so zelo omejeni in tako ne omogočajo zanesljivih zaključkov na tem področju. V vsakem primeru ima uvedba zdravljenja z NRTI-ji, proti katerim virus ni odporen, prednost pred nadaljnjo uporabo lamivudina. Nadaljevanje zdravljenja z lamivudinom kljub mutaciji M184V pride v poštev samo v primerih, ko drugi učinkoviti NRTI-ji niso na voljo.

Pri kliničnih izolatih bolnikov z nenadzorovano replikacijo virusa, ki so bili predhodno zdravljeni z nukleozidnimi zaviralci in so na njih odporni, so dokazali klinično pomembno zmanjšanje občutljivosti za abakavir. V metaanalizi petih kliničnih preskušanj, v katerih je bil abakavir dodan 166 osebam zaradi stopnjevanja zdravljenja, je 123 oseb (74 %) imelo M184V/I, 50 oseb (30 %) T215Y/F,

45 oseb (27 %) M41L, 30 oseb (18 %) K70R in 25 oseb (15 %) D67N. Mutacija K65R ni bila prisotna, L74V in Y115F pa sta bili občasni (≤ 3 %). Modeliranje prediktivne vrednosti za genotip (prilagojeno na izhodiščno plazemsko vrednost HIV-1 RNA[vRNA], število CD4+ celic, število in trajanje predhodnih protiretrovirusnih zdravljenj) z logistično regresijo je pokazalo, da je bila prisotnost 3 ali več mutacij, povezanih z odpornostjo proti NRTI-jem, povezana z zmanjšanjem odziva v 4. tednu (p = 0,015), prisotnost 4 ali več mutacij pa v povprečju v 24. tednu (p ≤ 0,012). Poleg tega sta insercijski kompleks na mestu 69 ali mutacija Q151M, navadno ugotovljena v kombinaciji z A62V, V75I, F77L in F116Y, povzročila visoko stopnjo odpornosti proti abakavirju.

Fenotipska odpornost in navzkrižna odpornost

Za fenotipsko odpornost proti abakavirju je potrebna mutacija M184V in še vsaj ena z abakavirjem povzročena mutacija ali mutacija M184V z večkratnimi mutacijami timidinskih analogov. Fenotipska navzkrižna odpornost proti drugim NRTI-jem je v prisotnosti samo mutacije M184V ali M184I omejena. Zidovudin, didanozin, stavudin in tenofovir ohranijo protiretrovirusno delovanje proti takim variantam virusa HIV-1. Prisotnost M184V s K65R povzroči navzkrižno odpornost med abakavirjem, tenofovirjem, didanozinom in lamivudinom; prisotnost M184V z L74V povzroči navzkrižno odpornost med abakavirjem, didanozinom in lamivudinom. Prisotnost M184V z Y115F povzroči navzkrižno odpornost med abakavirjem in lamivudinom. Razpoložljivi algoritmi interpretacije genotipske odpornosti proti zdravilu in komercialno dostopni testi občutljivosti so določili klinične meje zmanjšanja aktivnosti za abakavir in lamivudin kot ločenih farmakoloških entitet. Te meje napovedujejo občutljivost, delno občutljivost ali odpornost na podlagi bodisi neposrednega merjenja občutljivosti bodisi izračuna fenotipske odpornosti HIV-1 iz genotipa virusa. Vodilo za uporabo abakavirja in lamivudina so lahko trenutno priporočeni algoritmi odpornosti.

Navzkrižna odpornost med abakavirjem ali lamivudinom in protiretrovirusnimi zdravili iz drugih skupin, npr. zaviralci proteaz (PI-ji) ali nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI-ji), je malo verjetna.

Klinične izkušnje

Klinične izkušnje s kombinacijo abakavirja in lamivudina v shemi enkrat na dan temeljijo predvsem na štirih študijah pri še nezdravljenih (naivnih) preiskovancih (študije CNA30021, EPZ104057 (študija HEAT), ACTG5202 in CNA109586 (študija ASSERT)) ter na dveh študijah pri že zdravljenih preiskovancih, CAL30001 in ESS30008.

Predhodno še nezdravljeni bolniki

Režim odmerjanja kombinacije abakavir/lamivudin enkrat dnevno podpira multicentrična, dvojno slepa, nadzorovana študija, ki je pri 770 z virusom HIV okuženih, predhodno še nezdravljenih odraslih bolnikih trajala 48 tednov (CNA30021). V študijo so bili vključeni pretežno z virusom HIV okuženi asimptomatski bolniki (CDC stadij A). Naključno so bili razporejeni tako, da so prejemali kombinacijo abakavirja (ABC) bodisi v odmerku 600 mg enkrat dnevno bodisi v odmerku 300 mg dvakrat dnevno, lamivudina v odmerku 300 mg enkrat dnevno in efavirenza v odmerku 600 mg enkrat dnevno. Rezultati so povzeti po podskupinah v spodnji preglednici:

Izid učinkovitosti 48. teden v CNA30021 glede na izhodišče HIV-1 RNA in CD4 (ZNZ-I TLOVR; preiskovanci, še nezdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili)

Pri obeh režimih zdravljenja je bil opažen podoben klinični uspeh (ocenjena točkovna razlika zdravljenja: -1,7; 95 % interval zaupanja; –8,4; 4,9). Iz teh rezultatov lahko s 95 % verjetnostjo zaključimo, da dejanska razlika, ki bi se nagibala v korist režima odmerjanja dvakrat dnevno, ni večja od 8,4 %. Ta možna razlika je dovolj majhna za končni sklep, da sta si režima odmerjanja abakavirja enkrat ali dvakrat dnevno enakovredna.

Pri obeh režimih zdravljenja je bila pogostost virusne neodzivnosti (virusno breme > 50 kopij/ml) majhna: v skupini z režimom odmerjanja enkrat dnevno 10 % in v skupini z režimom odmerjanja dvakrat dnevno 8 %. Pri genotipski analizi je bilo na majhnem vzorcu ugotovljeno, da je težnja pojava

mutacij, povezanih z NRTI-ji, večja pri režimu odmerjanju abakavirja enkrat dnevno kot pri režimu odmerjanja dvakrat dnevno. Zaradi skopih podatkov, ki izhajajo iz te študije, ni mogoče sprejeti zanesljivih zaključkov.

Nekatere primerjalne študije kombinacije abakavir/lamivudin, tj. HEAT, ACTG5202 in ASSERT,

vsebujejo nasprotujoče si podatke:

Študija EPZ104057 (študija HEAT) je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom usklajena 96- tedenska multicentrična študija. Njen primarni cilj je bila ocena relativne učinkovitosti zdravljenja z abakavirjem/lamivudinom (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ter tenofovirjem/emtricitabinom (TDF/FTC, 300 mg/200 mg). Obe shemi sta bili uporabljeni enkrat dnevno v kombinaciji z lopinavirjem/ritonavirjem (LPV/r, 800 mg/200 mg) pri bolnikih, okuženih s HIV, ki še niso prejemali zdravljenja (»naivni bolniki«). Analiza primarne učinkovitosti je bila opravljena v 48. tednu, študija pa se je nadaljevala do 96. tedna in je prikazala neinferiornost. Rezultati so povzeti spodaj:

Virusna odzivnost je opredeljen z < 50 kopijami/ml HIV-1 RNA v plazmi ZNZ-izpostavljena populacija z vključeno menjavo M = F

Pri obeh režimih so ugotovili podobno virusno neodzivnost (točkovna ocena razlike med

zdravljenjema v 48. tednu: 0,39 %; 95 % IZ: –6,63; 7,40).

Študija ACTG 5202 je bila multicentrična, primerjalna, randomizirana študija z dvojno slepo uporabo abakavirja/lamivudina ali emtricitabina/tenofovirja v kombinaciji odprte uporabe efavirenza ali atazanavirja/ritonavirja pri bolnikih, okuženih s HIV-1, ki še niso prejemali zdravljenja. Bolniki so bili na presejanju stratificirani glede na plazemsko koncentracijo HIV-1 RNA < 100.000 in ≥ 100.000 kopij/ml.

Vmesna analiza v študiji ACTG 5202 je pokazala, da je kombinacija abakavir/lamivudin povezana s statistično pomembnim večjim tveganjem za virusno neodzivnost v primerjavi s kombinacijo emtricitabin/tenofovir (definirano kot virusno breme > 1000 kopij/ml v 16. tednu ali pozneje in pred 24. tednom ali koncentracija HIV-RNA > 200 kopij/ml v 24. tednu ali pozneje) pri bolnikih, ki so imeli na presejanju virusno breme ≥ 100.000 kopij/ml (ocenjeno razmerje tveganja: 2,33; 95 % IZ: 1,46; 3,72; p = 0,0003). Zaradi opaženih razlik v učinkovitosti je Odbor za nadzor podatkov o varnosti (Data Safety Monitoring Board – DSMB) priporočil, da je treba razmisliti o spremembi terapevtskega režima pri vseh bolnikih v stratumu z velikim virusnim bremenom. Bolniki v stratumu z majhnim virusnim bremenom so bili še naprej slepi in v študiji.

Analiza podatkov bolnikov v stratumu z majhnim virusnim bremenom ni pokazala nobenih dokazljivih razlik med nukleozidnima osnovama glede na delež bolnikov brez virusne neodzivnosti v

96. tednu. Rezultati so prikazani spodaj:

• 88,3 % z ABC/3TC in 90,3 % s TDF/FTC med uporabo z atazanavirjem/ritonavirjem kot tretjim

  zdravilom, razlika med zdravljenjema –2,0 % (95 % IZ: –7,5 %, 3,4 %),

• 87,4 % z ABC/3TC in 89,2 % s TDF/FTC med uporabo z efavirenzem kot tretjim zdravilom, razlika med zdravljenjema –1,8 % (95 % IZ: –7,5 %, 3,9 %).

Študija CNA109586 (študija ASSERT) je bila multicentrična, odprta, randomizirana študija abakavirja/lamivudina (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) in tenofovirja/emtricitabina (TDF/FTC,

300 mg/200 mg). Oba sta bila dajana enkrat dnevno z efavirenzem (EFV, 600 mg) HLA-B*5701- negativnim bolnikom, okuženim s HIV-1, ki še niso prejemali antiretrovirusnega zdravljenja (ART). Virološke rezultate povzema spodnja tabela:

Virusni odziv po 48 tednih ZNZ-izpostavljene populacije z < 50 kopijami/ml TLOVR

Po 48 tednih so s shemo ABC/3TC ugotovili nižjo stopnjo virološkega odziva kot s TDF/FTC

(točkovna ocena razlike med zdravljenjema: 11,6 %, 95 % IZ: 2,2, 21,1). Predhodno že zdravljeni bolniki

Podatki dveh študij, CAL30001 in ESS30008, so pokazali, da je virološka učinkovitost kombinacije abakavir/lamivudin enkrat dnevno pri že zdravljenih bolnikih podobna virološki učinkovitosti abakavirja 300 mg dvakrat dnevno skupaj z lamivudinom 300 mg enkrat dnevno ali 150 mg dvakrat dnevno.

182 bolnikov, pri katerih je pri predhodnem zdravljenju prišlo do virusne neodzivnosti, je bilo v študiji CAL30001 randomiziranih tako, da so 48 tednov prejemali bodisi kombinacijo abakavir/lamivudin enkrat dnevno bodisi abakavir v odmerku 300 mg dvakrat dnevno in lamivudin v odmerku 300 mg enkrat dnevno, v obeh primerih v kombinaciji s tenofovirjem in PI-jem ali NNRTI- jem. Opaženo je bilo podobno zmanjšanje vrednosti HIV-1 RNA (na osnovi ugotovljene povprečne površine pod krivuljo, zmanjšane za izhodiščne vrednosti), ki kaže, da je skupina, ki je prejemala kombinacijo abakavir/lamivudin, enakovredna skupini, ki je prejemala abakavir in lamivudin dvakrat dnevno (AAUCMB; –1,65 log10 kopij/ml v primerjavi z –1,83 log10 kopij/ml; interval zaupanja 95 %; –0,13; 0,38). Deleža s HIV-1 RNA < 50 kopij/ml (50 % v primerjavi s 47 %) in < 400 kopij/ml (54 % v primerjavi s 57 %) v 48. tednu sta bila primerljiva v obeh skupinah (populacija ZNZ). Ker so bili v to študijo vključeni samo zmerno zdravljeni bolniki, pri čemer je bilo virusno breme med kraki študije neenakomerno porazdeljeno, je treba te rezultate interpretirati previdno.

V študiji ESS30008 je bilo 260 bolnikov, pri katerih je pri predhodnem zdravljenju z abakavirjem v odmerku 300 mg dvakrat dnevno in lamivudinom v odmerku 150 mg dvakrat dnevno ter PI-jem ali NNRTI-jem prišlo do virološke supresije, nato randomiziranih tako, da so 48 tednov nadaljevali z opisanim režimom zdravljenja ali jim je bilo za isto obdobje uvedeno zdravljenje s kombinacijo abakavirja/lamivudina in PI-jem ali NNRTI-jem. Rezultati po 48. tednih so pokazali, da je bil v

skupini, ki je prejemala kombinacijo abakavirja/lamivudina, virusni odziv podoben (neinferioren) odzivu v skupini, ki je prejemala abakavir in lamivudin (izhajajoč iz odstotka oseb s HIV-1 RNA

<50 kopij/ml (90 % oziroma 85 %; interval zaupanja 95 %; –2,7; 13,5).

Imetnik dovoljenja za promet za kombinacijo abakavir/lamivudin ni ugotovil ocene genotipske občutljivosti (GSS – genotypic sensitivity score). V preglednici so za študijo CAL30001 prikazani deleži že zdravljenih bolnikov, ki so imeli 48. teden HIV-RNA < 50 kopij/ml po genotipski občutljivosti pri optimiziranem osnovnem zdravljenju (OBT – optimized background therapy).

Ocenjen je bil tudi vpliv na odziv zaradi poglavitnih mutacij po definiciji IAS-USA za abakavir in lamivudin ter mutacij, povezanih z odpornostjo proti več NRTI, v primerjavi z izhodiščnimi mutacijami. GSS so bile dobljene iz poročil Monogram; občutljivim virusom so bile dodeljene vrednosti 1–4, odvisno od števila zdravil v shemi, virusom z zmanjšano občutljivostjo pa je bila pripisana vrednost 0. Ocene genotipske občutljivosti niso bile določene za vse bolnike ob izhodišču. Oceno genotipske občutljivosti (GSS) < 2 ali ≥ 2 in uspešno supresijo na < 50 kopij/ml do 48. tedna je imel podoben delež bolnikov v krakih CAL30001 z abakavirjem enkrat dnevno in dvakrat dnevno.

Delež bolnikov v CAL30001 z < 50 kopijami/ml 48. teden po oceni genotipske občutljivosti pri

optimiziranem osnovnem zdravljenju in po številu izhodiščnih mutacij

1 Glavne mutacije po definiciji IAS-USA na abakavir ali lamivudin in mutacije, povezane z odpornostjo proti

več NRTI.

V študijah CNA109586 (ASSERT) in CNA30021 pri še nezdravljenih (naivnih) bolnikih so genotipske podatke pridobili samo za podskupino bolnikov ob presejanju ali izhodiščno ter za bolnike, ki so izpolnjevali merila virusne neodzivnosti. Podatki delne podskupine bolnikov, ki so na voljo za študijo CNA30021, so prikazani v spodnji preglednici, vendar jih je treba tolmačiti previdno. Ocene občutljivosti na zdravilo so bile določene za vsak bolnikov virusni genotip z uporabo algoritma ANRS 2009 genotipske odpornosti HIV-1 proti zdravilu. Vsako zdravilo z občutljivostjo v shemi je dobilo oceno 1, zdravilom, pri katerih algoritem ANRS napoveduje odpornost, pa je bila dodeljena vrednost 0.

Delež bolnikov v CNA30021 z < 50 kopij/ml v 48. tednu po oceni genotipske občutljivosti pri

optimiziranem osnovnem zdravljenju in po številu izhodiščnih mutacij

1 Glavne mutacije na abakavir ali lamivudin po definiciji IAS-USA (dec 2009)

Pediatrična populacija

V okviru randomizirane, multicentrične, kontrolirane študije z virusom HIV okuženih pediatričnih bolnikov so primerjali režima odmerjanja abakavirja in lamivudina enkrat dnevno v primerjavi z dvakrat dnevno. 1206 pediatričnih bolnikov, starih od 3 mesecev do 17 let, so vključili v preskušanje ARROW (COL105677) in so prejemali odmerke po odmernih priporočilih glede na telesno težo po terapevtskih smernicah Svetovne zdravstvene organizacije (Protiretrovirusno zdravljenje okužbe s HIV pri dojenčkih in otrocih, 2006). Po 36 tednih režima odmerjanja, ki je vključeval abakavir in lamivudin dvakrat dnevno, so 669 primernih preiskovancev randomizirali bodisi na nadaljevanje uporabe dvakrat dnevno bodisi na prehod na uporabo abakavirja in lamivudina enkrat dnevno za vsaj dodatnih 96 tednov. Znotraj te populacije so 104 bolniki, ki so tehtali vsaj 25 kg, prejeli 600 mg abakavirja in 300 mg lamivudina v obliki abakavir/lamivudinenkrat dnevno z mediano trajanja izpostavljenosti 596 dni.

Pri 669 preiskovancih, randomiziranih v tej študiji (starih od 12 mesecev do vključno 17 let), je bilo dokazano, da je skupina z odmerjanjem abakavirja/lamivudina enkrat dnevno primerljiva (neinferiorna) skupini z odmerjanjem dvakrat dnevno glede na vnaprej opredeljeno mejo neinferiornosti –12 %, kar zadeva primarni opazovani dogodek < 80 kopij/ml v 48. tednu in 96. tednu (sekundarni opazovani dogodek) ter vse druge testirane prage (< 200 kopij/ml, < 400 kopij/ml, < 1000 kopij/ml), ki so bili vsi znotraj omenjene meje neinferiornosti. Analize podskupin za testiranje heterogenosti med uporabo enkrat in dvakrat dnevno niso pokazale pomembnih vplivov spola, starosti ali virusnega bremena ob randomizaciji. Sklepi so potrdili neinferiornost ne glede na metodo analize.

Med 104 bolniki, ki so prejeli kombinacijo abakavir/lamivudin, vključno s tistimi med 40 kg in 25 kg, je bila virusna supresija podobna.

Dokazano je, da je tableta s kombinacijo abakavir/lamivudin v fiksnem odmerku bioekvivalentna ločenemu dajanju lamivudina in abakavirja. To so dokazali z enkratnim odmerkom pri zdravih prostovoljcih (n = 30) s trismerno navzkrižno bioekvivalenčno študijo: kombinacija abakavir/lamivudin v fiksnem odmerku (na tešče) v primerjavi z 2 x 300 mg tabletami abakavirja in 2 x 150 mg tabletami lamivudina (na tešče) in v primerjavi z abakavirjem/lamivudinom v fiksnem odmerku, zaužitem sočasno z obrokom z visoko vsebnostjo maščobe. Na podlagi površine pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa (AUC) in največje koncentracije (C^max) so ugotovili, da v teščem stanju ni pomembne razlike v obsegu absorpcije obeh učinkovin. Tudi pri dajanju kombinacije abakavir/lamivudin v fiksnem odmerku na tešče ali po hranjenju so ugotovili, da hrana nima klinično pomembnega vpliva. Rezultati torej kažejo, da se kombinacija abakavir/lamivudin v fiksnem odmerku lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje. V nadaljevanju so opisane farmakokinetične lastnosti lamivudina in abakavirja.

Absorpcija

Po peroralnem dajanju se abakavir in lamivudin hitro in dobro absorbirata iz prebavil. Pri odraslih je absolutna biološka uporabnost peroralno danega abakavirja približno 83 %, peroralno danega lamivudina pa približno 80–85 %. Povprečen čas za dosego največje serumske koncentracije (tmax) je

pri abakavirju približno 1,5 ure in pri lamivudinu 1,0 ure. Po vnosu abakavirja v enkratnem 600 mg odmerku je srednja (CV) Cmax 4,26 µg/ml (28 %) in srednja (CV) AUC∞ 11,95 µg.h/ml (21 %). Po sedemdnevnem peroralnem dajanju lamivudina v odmerku 300 mg enkrat dnevno je srednja Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja 2,04 µg/ml (26 %) in srednja (CV) AUC24 8,87 µg.h/ml (21 %).

Porazdelitev

Študije z intravensko danim abakavirjem in lamivudinom so pokazale, da je srednji navidezni volumen porazdelitve abakavirja 0,8 l/kg in lamivudina 1,3 l/kg. Študije vezave na plazemske beljakovine in vitro kažejo, da se abakavir pri terapevtskih koncentracijah slabo do zmerno (~49 %) veže na humane plazemske beljakovine. Lamivudin ima v terapevtskem razponu odmerkov linearno farmakokinetiko in se in vitro veže na plazemske beljakovine samo v manjši meri (< 36 %). To kaže na majhno verjetnost za interakcije z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja vezave na plazemske beljakovine.

Podatki kažejo, da abakavir in lamivudin prehajata v centralni živčni sistem (CŽS) in dosežeta cerebrospinalno tekočino (CST). Študije z abakavirjem kažejo, da je razmerje med AUC v CST in AUC v plazmi med 30 in 44 %. Če se abakavir daje v odmerku 600 mg dvakrat dnevno, so opazovane vrednosti največjih koncentracij 9-krat večje od IC50 abakavirja (0,08 µg/ml ali 0,26 µM). 2–4 ure po peroralnem dajanju je bilo srednje razmerje koncentracij lamivudina CST/serum približno 12 %.

Dejanski obseg penetracije lamivudina v CŽS in korelacija s klinično učinkovitostjo nista znana.

Biotransformacija

Abakavir se v glavnem presnavlja v jetrih, približno 2 % prejetega odmerka pa se v nespremenjeni obliki izloči skozi ledvice. Pri človeku se abakavir v glavnem presnavlja z alkoholno dehidrogenazo in glukuronidacijo, pri čemer nastaneta 5’-karboksilna kislina in 5’-glukuronid, ki predstavljata približno 66 % prejetega odmerka. Ta presnovka se v glavnem izločata z urinom.

Presnova lamivudina le v manjši meri prispeva k njegovemu izločanju. Lamivudin se v glavnem izloča skozi ledvice v nespremenjeni obliki. Verjetnost presnovnih interakcij z drugimi zdravili je majhna zaradi majhnega obsega jetrne presnove (od 5 do 10 %).

Izločanje

Srednji razpolovni čas abakavirja je približno 1,5 ure. Po večkratnem peroralnem dajanju abakavirja v odmerku 300 mg dvakrat dnevno ne prihaja do pomembnega kopičenja abakavirja. Izločanje abakavirja poteka s presnovo v jetrih, presnovki pa se nato pretežno izločijo z urinom. Presnovki in nespremenjeni abakavir predstavljajo približno 83 % danega odmerka abakavirja v urinu. Preostanek se izloči z blatom.

Opazovan eliminacijski razpolovni čas lamivudina znaša od 5 do 7 ur. Srednja vrednost sistemskega očistka lamivudina je približno 0,32 l/h/kg, pri čemer glavni delež predstavlja ledvični očistek

(> 70 %), ki poteka prek transportnega sistema za organske katione. Študije pri bolnikih z ledvično okvaro so pokazale, da ledvična disfunkcija vpliva na izločanje lamivudina. Zdravila Abakavir/lamivudin Sandoz ni priporočeno uporabljati pri bolnikih z očistkom kreatinina

< 50 ml/min, saj potrebnega prilagajanja odmerka ni mogoče izvesti (glejte poglavje 4.2).

Intracelularna farmakokinetika

V študiji, kjer je 20 z virusom HIV okuženih bolnikov prejemalo abakavir v odmerku 300 mg dvakrat dnevno, pri čemer je bil pred 24-urnim obdobjem jemanja vzorcev zaužit samo en 300 mg odmerek, je bila geometrijska sredina terminalnega intracelularnega razpolovnega časa karbovir-TP v stanju dinamičnega ravnotežja 20,6 ure, za razliko od geometrijske sredine plazemskega razpolovnega časa abakavirja v tej študiji, ki je bila 2,6 ure. V navzkrižni študiji pri 27 bolnikih, okuženih z virusom HIV, je bila intracelularna izpostavljenost karbovir-TP-ju večja pri režimu odmerjanja abakavirja

600 mg enkrat dnevno (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % in Ctrough + 18 %) kot pri režimu odmerjanja

300 mg dvakrat dnevno. Pri bolnikih, ki so prejemali lamivudin v odmerku 300 mg enkrat dnevno, je bil terminalni intracelularni razpolovni čas lamivudin-TP 16–19 ur, razpolovni čas lamivudina v plazmi pa 5–7 ur. V navzkrižni študiji pri 60 zdravih prostovoljcih so bili intracelularni farmakokinetični parametri lamivudin-TP-ja pri režimu odmerjanja lamivudina 300 mg enkrat dnevno podobni (AUC24,ss in Cmax24,ss) ali manjši (Ctrough – 24 %) kot pri režimu odmerjanja lamivudina

150 mg dvakrat dnevno. Ti podatki na splošno podpirajo uporabo lamivudina v odmerku 300 mg in abakavirja v odmerku 600 mg enkrat dnevno za zdravljenje bolnikov, okuženih z virusom HIV. Poleg tega je bila učinkovitost in varnost take kombinacije, dane enkrat dnevno, dokazana s ključno klinično študijo (CNA30021 – glejte Klinične izkušnje).

Posebne populacije bolnikov

Okvara jeter

Farmakokinetični podatki so bili pridobljeni za abakavir in lamivudin posamezno.

Abakavir se v glavnem presnavlja v jetrih. Farmakokinetične lastnosti abakavirja so preučevali pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh ocena 5–6), ki so prejeli abakavir v enkratnem 600 mg odmerku. V območju 10,4 do 54,8 ug.h/ml je bila srednja vrednost AUC 24,1 ug.h/ml. Rezultati so pokazali, da je bila AUC abakavirja povečana v povprečju za 1,89-krat [1,32; 2,70], eliminacijski razpolovni čas pa v povprečju za 1,58-krat [1,22; 2,04], 90% interval zaupanja. Ker je pri bolnikih z blago okvaro jeter izpostavljenost abakavirju precej variabilna, pri tej populaciji bolnikov ni mogoče podati priporočil glede zmanjšanja odmerka.

Podatki, pridobljeni pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter kažejo, da jetrna disfunkcija nima

pomembnega vpliva na farmakokinetične lastnosti lamivudina.

Na podlagi podatkov pridobljenih za abakavir, se kombinacija abakavirja in lamivudina ne priporoča

pri bolnikih, ki imajo zmerno ali hudo jetrno okvaro.

Okvara ledvic

Farmakokinetični podatki so bili pridobljeni za abakavir in lamivudin posamezno. Abakavir se v glavnem presnavlja v jetrih, pri čemer se 2 % izločita v nespremenjeni obliki z urinom. Pri bolnikih s terminalnim stadijem bolezni ledvic je farmakokinetika abakavirja podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Študije z lamivudinom kažejo, da so pri bolnikih z ledvično disfunkcijo plazemske koncentracije (AUC) zaradi manjšega očistka povečane. Zdravila Abakavir/lamivudin Sandoz ni priporočeno uporabljati pri bolnikih z očistkom kreatinina

< 50 ml/min, saj potrebnega prilagajanja odmerka ni mogoče izvesti.

Starejši

Za bolnike, starejše od 65 let, podatki o farmakokinetičnih lastnostih niso na voljo.

Otroci

Pri otrocih se abakavir hitro in dobro absorbira iz peroralnih farmacevtskih oblik. Pediatrične farmakokinetične študije so pokazale, da odmerjanje enkrat dnevno zagotavlja ekvivalentno AUC²⁴ kot odmerjanje enakega celotnega dnevnega odmerka dvakrat dnevno; to velja za peroralno raztopino in tablete.

Pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, je bila absolutna biološka uporabnost lamivudina (približno 58–66 %) manjša in bolj variabilna. Pediatrične farmakokinetične študije s tabletami so pokazale, da odmerjanje enkrat dnevno zagotavlja ekvivalentno AUC24 kot odmerjanje enakega celotnega dnevnega odmerka dvakrat dnevno.