Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila za zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije; oznaka ATC: J05AR02.

Mehanizem delovanja: Abakavir in lamivudin sta nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze (NRTI) in sta močna selektivna zaviralca razmnoževanja virusa HIV-1 in HIV-2 (LAV2 in EHO). Oba, tako abakavir kot lamivudin, se dosledno presnavljata z znotrajceličnimi kinazami v ustrezen 5'-trifosfat (TP), ki je aktivna oblika. Lamivudin-TP in karbovir-TP (aktivna trifosfatna oblika abakavirja) sta substrata in hkrati kompetitivna zaviralca HIV reverzne transkriptaze (RT). Glavni način njunega protivirusnega delovanja je vključitev monofosfatne oblike v verigo virusne DNA, kar ima za posledico prekinitev verige. Abakavir in lamivudin trifosfat imata občutno manjšo afiniteto do DNA polimeraz gostiteljske celice.

Antagonističnih učinkov z lamivudinom in drugimi protiretrovirusnimi učinkovinami (preskušane učinkovine: didanozin, nevirapin in zidovudin) in vitro niso zaznali. Protivirusno delovanje abakavirja v celični kulturi ni bilo antagonizirano, kadar je bilo uporabljeno v kombinaciji z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) didanozinom, emtricitabinom, stavudinom, tenofovirjem ali zidovudinom, nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ali zaviralcem proteaz (PI) amprenavirjem.

Protivirusna aktivnost in vitro

Abakavir in lamivudin dokazano zavirata razmnoževanje laboratorijskih sevov in kliničnih izolatov HIV v številnih vrstah celic, vključno s transformiranimi linijami celic T, iz monocitov/makrofagov nastalimi linijami ter v primarnih kulturah aktiviranimi limfociti iz periferne krvi in monociti/makrofagi. Koncentracija zdravila, potrebna za 50-odstotni učinek na razmnoževanje virusov (EC50) ali za 50-odstotno zaviralno koncentracijo (IC50), se je razlikovala glede na virus in tip gostiteljske celice.

Povprečna EC50 za abakavir proti laboratorijskim sevom HIV-1IIIB in HIV-1HXB2 je znašala od 1,4 do 5,8 μM. Mediane ali povprečne vrednosti EC50 za lamivudin proti laboratorijskim sevom HIV-1 so znašale od 0,007 do 2,3 μM. Povprečne vrednosti EC50 proti laboratorijskim sevom HIV-2 (LAV2 in EHO) so segale od 1,57 do 7,5 μM za abakavir in od 0,16 do 0,51 μM za lamivudin.

Vrednosti EC50 za abakavir proti podtipom HIV-1 skupine M (A–G) so znašale od 0,002 do 1,179 μM, proti skupini O od 0,022 do 1,21 μM in proti izolatom HIV-2 od 0,024 do 0,49 μM. Za lamivudin so v mononuklearnih celicah periferne krvi vrednosti EC50 proti podtipom HIV-1 (A–G) segale od 0,001 do 0,170 μM, proti skupini O od 0,030 do 0,160 μM in proti izolatom HIV-2 od 0,002 do 0,120 μM.

Izhodiščni vzorci HIV-1 še nezdravljenih oseb brez aminokislinskih zamenjav, povezanih z odpornostjo, so bili ocenjeni ali z multicikličnim preizkusom Virco Antivirogram™ (n = 92 iz COL40263) ali monocikličnim preizkusom Monogram Biosciences PhenoSense™ (n = 138 iz ESS30009). Za abakavir je prvi pokazal mediano vrednost EC50 0,912 μM (razpon: od 0,493 do 5,017 μM) in drugi 1,26 μM (razpon: od 0,72 do 1,91 μM), za lamivudin pa prvi mediano vrednost EC50 0,429 μM (razpon: od 0,200 do 2,007 μM) in drugi 2,38 μM (od 1,37 do 3,68 μM).

Analize fenotipske občutljivosti kliničnih izolatov bolnikov s HIV-1 podtipi ne-B skupine M, še nezdravljenih s protiretrovirusnimi zdravili so v treh študijah pokazale, da so bili vsi virusi popolnoma občutljivi za abakavir in za lamivudin. Prva študija je zajela 104 izolate, ki so vključevali podtipe A in

A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) in cirkulirajoče rekombinantne oblike (CRF) AD (n = 9), CD (n = 1) in kompleksni inter-podtip rekombinantni_cpx (n = 1). Druga študija je zajela 18 izolatov, vključno s podtipom G (n = 14) in CRF_AG (n = 4) iz Nigerije, tretja pa šest izolatov (n = 4 CRF_AG, n = 1 A in n = 1 nedoločen) iz Abidjana (Slonokoščena obala).

Izolati HIV-1 (CRF01_AE [n = 12], CRF02_AG [n = 12] in podtip C ali CRF_AC [n = 13]) 37 nezdravljenih bolnikov v Afriki in Aziji so bili občutljivi za abakavir (< 2,5-kratne spremembe IC50) in lamivudin (< 3,0-kratne spremembe IC50 ), razen 2 izolatov CRF02_AG z 2,9- in 3,4-kratno spremembo za abakavir. Izolati skupine O pri bolnikih, ki še niso dobivali protivirusnega zdravljenja, testirani za aktivnost lamivudina, so bili zelo občutljivi.

Kombinacija abakavirja in lamivudina je v celični kulturi delovala protivirusno proti izolatom podtipa ne-B in izolatom HIV-2 z enakovredno protivirusno aktivnostjo kot pri izolatih podtipa B.

Odpornost

Odpornost in vivo

In vitro so bili izolirani izolati virusa HIV-1 odporni na abakavir pri divjem tipu seva HIV-1 (HXB2). Povezani so bili s specifičnimi genotipskimi spremembami kodonskega področja (kodoni M184V, K65R, L74V in Y115) RT. Selekcija za mutacijo M184V se je pojavila prva in je povzročila 2-kratno zvišanje IC50. Nadaljnji prehodi v naraščajočih koncentracijah zdravila so povzročili selekcijo za dvojna RT-mutanta 65R/184V in 74V/184V ali trojni RT-mutant 74V/115Y/184V. Dve mutaciji sta povzročili 7- do 8-kratno spremembo občutljivosti za abakavir, za več kot 8-kratno spremembo občutljivosti pa so bile potrebne kombinacije treh mutacij. Prehod s kliničnim izolatom RTMC, odpornim proti zidovudinu, je prav tako povzročil selekcijo za mutacijo 184V.

Odpornost virusa HIV-1 na lamivudin vključuje nastanek M184I ali pogosteje M184V aminokislinske spremembe blizu aktivnega mesta virusne RT. Prehod HIV-1 (HXB2) v prisotnosti naraščajočih koncentracij 3TC povzroči pojav virusov, ki so zelo (> 100-kratnik do > 500-kratnik) odporni proti lamivudinu, in hitro pride do selekcije mutacij RT M184I ali V. IC50 za divji tip HXB2 je od 0,24 do 0,6 μM, IC50 za HXB2 z M184V pa > 100 do 500 μM.

Protivirusno zdravljenje glede na genotipsko/fenotipsko odpornost

Odpornost in vivo (bolniki, ki še niso bili zdravljeni)

Pri z virusom HIV-1 okuženih bolnikih, ki so se zdravili s protiretrovirusnim zdravljenjem, ki je vsebovalo lamivudin, sta se pojavili različici M184V ali M184I.

V ključnih kliničnih preskušanjih pri izolatih večine bolnikov z virusnim neodzivom pri zdravljenju z režimom, ki je vseboval abakavir, bodisi niso odkrili z NRTI povezanih sprememb od izhodišča (45

%) ali pa so odkrili le selekcijo M184V ali M184I (45 %). Celotna pogostnost selekcije M184V ali M184I je bila visoka (54 %), redkejše so bile selekcije L74V (5 %), K65R (1 %) in Y115F (1 %) (glejte spodnjo preglednico). Ugotovljeno je bilo, da vključitev zidovudina v režim zmanjša pogostnost selekcij L74V in K65R v prisotnosti abakavirja (z zidovudinom: 0/40, brez zidovudina: 15/192, 8 %).

1. Combivir je kombinacija lamivudina in zidovudina v fiksnem odmerku.

2. Vključuje tri nevirusne neuspehe in štiri nepotrjene virusne neodzive.

3. Število oseb z ≥ 1 mutacijo timidinskih analogov (TAMs – Thymidine analogue mutations).

Do selekcije mutacij timidinskih analogov lahko pride, če so timidinski analogi povezani z abakavirjem. V metaanalizi šestih kliničnih preskušanj pri režimu, ki je vseboval abakavir brez zidovudina (0/127), selekcije mutacij timidinskih analogov niso ugotovili, ugotovili pa so jo pri režimih, ki so vsebovali abakavir in timidinski analog zidovudin (22/86, 26 %).

Odpornost in vivo (bolniki, ki so že bili zdravljeni)

Pri z virusom HIV-1 okuženih bolnikih, ki so se zdravili s protiretrovirusnim zdravljenjem, ki je vsebovalo lamivudin, sta se pojavili različici M184V ali M184I, ki sta povzročili visoko stopnjo odpornosti proti lamivudinu. In vitro pridobljeni podatki nakazujejo, da se pri nadaljevanju uporabe lamivudina v protiretrovirusnem režimu zdravljenja kljub razvoju M184V lahko ohrani rezidualno protiretrovirusno delovanje (verjetno zaradi okvare virusa). Klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Razpoložljivi klinični podatki so zelo omejeni in ne omogočajo zanesljivih zaključkov na tem področju. V vsakem primeru ima uvedba zdravljenja z NRTI, proti katerim virus ni odporen, prednost pred nadaljnjo uporabo lamivudina. Nadaljevanje zdravljenja z lamivudinom kljub mutaciji M184V pride v poštev samo v primerih, ko drugih učinkovitih NRTI ni na voljo.

Pri kliničnih izolatih bolnikov z nenadzorovanim razmnoževanjem virusa, ki so bili predhodno zdravljeni z nukleozidnimi zaviralci in so odporni na druge nukleozidne zaviralce, so dokazali klinično pomembno zmanjšanje občutljivosti za abakavir. V metaanalizi petih kliničnih preskušanj, v katerih je bil abakavir dodan 166 osebam zaradi stopnjevanja zdravljenja, je 123 oseb (74 %) imelo M184V/I, 50 oseb (30 %) T215Y/F, 45 oseb (27 %) M41L, 30 oseb (18 %) K70R in 25 oseb (15 %) D67N.

K65R ni bila prisotna, L74V in Y115F pa sta bili občasni (≤ 3 %). Model logistične regresije napovedne vrednosti za genotip (prilagojeno na izhodiščno plazemsko vrednost HIV-1 RNA [vRNA], število celic CD4+, število in trajanje predhodnih protiretrovirusnih zdravljenj) je pokazal, da je bila prisotnost 3 ali več mutacij, povezanih z odpornostjo proti NRTI, povezana z zmanjšanjem odziva v 4. tednu (p = 0,015), prisotnost 4 ali več mutacij pa v povprečju v 24. tednu (p ≤ 0,012). Poleg tega sta insercijski kompleks na mestu 69 ali mutacija Q151M običajno ugotovljena v kombinaciji z A62V, V75I, F77L in F116Y, povzročila visoko stopnjo odpornosti proti abakavirju.

Fenotipska odpornost in navzkrižna odpornost

Za fenotipsko odpornost proti abakavirju je potrebna mutacija M184V in še vsaj ena z abakavirjem povzročena mutacija ali mutacija M184V z večkratnimi mutacijami timidinskih analogov. Fenotipska navzkrižna odpornost proti drugim NRTI je v prisotnosti samo M184V ali samo M184I mutacije omejena. Zidovudin, didanozin, stavudin in tenofovir ohranijo protiretrovirusno delovanje proti takšnim različicam virusa HIV-1. Vendar prisotnost M184V s K65R povzroči navzkrižno odpornost med abakavirjem, tenofovirjem, didanozinom in lamivudinom ter prisotnost M184V z L74V povzroči navzkrižno odpornost med abakavirjem, didanozinom in lamivudinom. Prisotnost M184V z Y115F povzroči navzkrižno odpornost med abakavirjem in lamivudinom. Zlahka dostopni algoritmi tolmačenja genotipske odpornosti proti zdravilu in komercialno dostopni testi občutljivosti so opredelili klinične meje zmanjšanja aktivnosti za abakavir in lamivudin kot ločenih farmakoloških entitet. Te meje napovedujejo občutljivost, delno občutljivost ali odpornost na podlagi bodisi neposrednega merjenja občutljivosti bodisi izračuna fenotipske odpornosti HIV-1 iz genotipa virusa. Vodilo za uporabo abakavirja in lamivudina so lahko trenutno veljavni priporočeni algoritmi odpornosti.

Navzkrižna odpornost med abakavirjem ali lamivudinom in protiretrovirusnimi zdravili iz drugih skupin, npr. zaviralci proteaz (PI) ali nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI), je malo verjetna.

Klinične izkušnje

Klinične izkušnje s kombinacijo abakavirja in lamivudina v shemi enkrat na dan temeljijo predvsem na štirih študijah pri še nezdravljenih preiskovancih (študije CNA30021, EPZ104057 (študija HEAT), ACTG5202 in CNA109586 (študija ASSERT)) ter na dveh študijah pri že zdravljenih preiskovancih, CAL30001 in ESS30008.

Predhodno še nezdravljeni bolniki

Režim odmerjanja kombinacije abakavirja in lamivudina enkrat dnevno podpira multicentrična, dvojno slepa, nadzorovana študija, ki je pri 770 z virusom HIV okuženih, predhodno še nezdravljenih odraslih bolnikih trajala 48 tednov (CNA30021). V študijo so bili vključeni pretežno z virusom HIV okuženi asimptomatski bolniki (CDC stadij A). Randomizirani so bili tako, da so prejemali kombinacijo abakavirja (ABC) bodisi v odmerku 600 mg enkrat dnevno bodisi v odmerku 300 mg dvakrat dnevno, lamivudina v odmerku 300 mg enkrat dnevno in efavirenza v odmerku 600 mg enkrat dnevno. Rezultati so povzeti po podskupinah v spodnji preglednici:

Izid učinkovitosti 48. teden v CNA30021 po izhodiščnih kategorijah HIV-1 RNA in CD4 (ITT TLOVR, preiskovanci, še nezdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili).

Pri obeh režimih zdravljenja je bil opažen podoben klinični uspeh (ocenjena razlika v razliki zdravljenja: -1,7; 95-odstotni interval zaupanja (IZ); -8,4; 4,9). Iz teh rezultatov lahko s 95-odstotno verjetnostjo zaključimo, da dejanska razlika, ki bi se nagibala v korist režima odmerjanja dvakrat dnevno ni večja od 8,4 %. Ta možna razlika je dovolj majhna, da lahko postavimo končen zaključek, da sta si režima odmerjanja abakavirja enkrat ali dvakrat dnevno neinferiorna.

Pri obeh režimih zdravljenja je bil virusni neodziv (virusna obremenitev > 50 kopij/ml) nizek: v skupini z režimom odmerjanja enkrat dnevno 10 % in v skupini z režimom odmerjanja dvakrat dnevno 8 %. Pri genotipski analizi je bilo na majhnem vzorcu ugotovljeno, da je tendenca pojava mutacij, povezanih z NRTI večja pri režimu odmerjanja abakavirja enkrat dnevno kot pa pri režimu odmerjanja dvakrat dnevno. Zaradi skopih podatkov, ki izhajajo iz te študije, pa zanesljivih zaključkov ne moremo podati.

Nekatere primerjalne študije z abakavirjem/lamivudinom tj. HEAT, ACTG5202 in ASSERT, vsebujejo nasprotujoče si podatke:

Študija EPZ104057 (študija HEAT) je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom usklajena 96- tedenska multicentrična študija. Njen primarni cilj je bila ocena relativne učinkovitosti zdravljenja z abakavirjem/lamivudinom (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ter tenofovirjem/emtricitabinom (TDF/FTC, 300 mg/200 mg). Obe shemi sta bili uporabljeni enkrat na dan v kombinaciji z lopinavirjem/ritonavirjem (LPV/r, 800 mg/200 mg) pri bolnikih, okuženih s HIV, ki še niso prejemali zdravljenja. Primarna analiza učinkovitosti je bila opravljena po 48 tednih, študija pa se je nadaljevala do 96. tedna in je dokazala neinferiornost. Rezultati so povzeti spodaj:

Virusni odziv glede na HIV-1 RNA v plazmi < 50 kopij/ml

ITT-izpostavljena populacija z vključeno menjavo M = F

Z obema režimoma so ugotovili podoben virusni odziv (točkovna ocena razlike med zdravljenjema 48. teden: 0,39 %; 95-odstotni IZ: -6,63; 7,40).

Študija ACTG 5202 je bila multicentrična, primerjalna, randomizirana študija z dvojno slepo uporabo abakavirja/lamivudina ali emtricitabina/tenofovirja v kombinaciji odprte uporabe efavirenza ali atazanavirja/ritonavirja pri bolnikih, okuženih s HIV-1, ki še niso prejemali zdravljenja. Bolniki so bili na presejanju stratificirani glede na plazemsko koncentracijo HIV-1 RNA < 100.000 in ≥ 100.000 kopij/ml.

Vmesna analiza v študiji ACTG 5202 je pokazala, da je kombinacija abakavirja/lamivudina povezana s statistično pomembno večjim tveganjem virusnega neodziva, v primerjavi s kombinacijo emtricitabina/tenofovirja (definirano kot virusna obremenitev > 1.000 kopij/ml 16. teden ali pozneje in pred 24. tednom, ali koncentracija HIV-RNA > 200 kopij/ml 24. teden ali pozneje) pri bolnikih, ki so imeli na presejanju virusno obremenitev ≥ 100.000 kopij/ml (ocenjeno razmerje ogroženosti: 2,33; 95- odstotni IZ: 1,46; 3,72, p = 0,0003). Zaradi opaženih razlik v učinkovitosti je Odbor za nadzor podatkov o varnosti priporočil, da je potrebno razmisliti o spremembi terapevtskega režima pri vseh bolnikih v skupini z visoko virusno obremenitvijo. Bolniki v skupini z nizko virusno obremenitvijo so ostali v študiji z nespremenjenim terapevtskim režimom.

Analiza podatkov bolnikov v skupini z visoko virusno obremenitvijo ni pokazala nobenih dokazljivih razlik med nukleozidnima osnovama, kar zadeva delež bolnikov brez virusnega neodziva 96. teden. Rezultati so prikazani spodaj:

• 88,3 % z ABC/3TC in 90,3 % z TDF/FTC med uporabo z atazanavirjem/ritonavirjem kot tretjim zdravilom, razlika med zdravljenjema -2,0 % (95-odstotni IZ: -7,5 %, 3,4 %),

• 87,4 % z ABC/3TC in 89,2 % z TDF/FTC med uporabo z efavirenzem kot tretjim zdravilom, razlika med zdravljenjema -1,8 % (95-odstotni IZ: -7,5 %, 3,9 %).

Študija CNA109586 (študija ASSERT), je bila multicentrična, odprta, randomizirana študija abakavirja/lamivudina (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) in tenofovirja/emtricitabina (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), vsake od obeh shem uporabljene enkrat na dan z efavirenzem (EFV, 600 mg) pri HLA- B*5701 negativnih bolnikih okuženih s HIV-1, ki še niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja. Virološki rezultati so povzeti v spodnji preglednici:

Virusni odziv po 48 tednih ITT-izpostavljene populacije z < 50 kopij/ml TLOVR

Po 48 tednih so s shemo ABC/3TC ugotovili manjši delež virološkega odziva kot s TDF/FTC (točkovna ocena razlike med zdravljenjema: 11,6 %, 95-odstotni IZ: 2,2, 21,1).

Predhodno že zdravljeni bolniki

Podatki dveh študij, CAL30001 in ESS30008, so pokazali, da je virološka učinkovitost abakavirja/lamivudina enkrat na dan pri že zdravljenih bolnikih podobna virološki učinkovitosti abakavirja 300 mg dvakrat na dan skupaj z lamivudinom 300 mg enkrat na dan ali 150 mg dvakrat na dan.

182 bolnikov, pri katerih je pri predhodnem zdravljenju prišlo do virusnega neodziva, je bilo v študiji CAL30001 randomiziranih tako, da so 48 tednov prejemali bodisi abakavir/lamivudin enkrat dnevno bodisi abakavir v odmerku 300 mg dvakrat dnevno in lamivudin v odmerku 300 mg enkrat dnevno, v obeh primerih v kombinaciji s tenofovirjem in PI ali NNRTI. Opaženo je bilo podobno zmanjšanje vrednosti HIV-1 RNA (na osnovi ugotovljene povprečne površine pod krivuljo, zmanjšane za izhodiščne vrednosti), ki kaže, da je skupina, ki je prejemala abakavir/lamivudin, neinferiorna skupini, ki je prejemala abakavir in lamivudin dvakrat dnevno (AAUCMB; -1,65 log10 kopij/ml proti -1,83 log10 kopij/ml; 95-odstotni IZ; -0,13; 0,38). V obeh skupinah (ITT populacija) je bil po 48 tednih ugotovljen tudi podoben odstotek HIV-1 RNA < 50 kopij/ml (50 % proti 47 %) in < 400 kopij/ml (54

% proti 57 %). Vendar pa, ker so bili v to študijo vključeni le zmerno zdravljeni bolniki in ker izhodiščna virusna obremenitev med skupinami ni bila enaka, je pri tolmačenju teh rezultatov potrebna previdnost.

260 bolnikov, pri katerih je pri predhodnem zdravljenju z abakavirjem v odmerku 300 mg dvakrat dnevno in lamivudinom v odmerku 150 mg dvakrat dnevno ter PI ali NNRTI prišlo do virusne supresije, je bilo nato v študiji ESS30008 randomiziranih tako, da so 48 tednov bodisi nadaljevali z opisanim režimom zdravljenja bodisi jim je bilo za isto obdobje uvedeno zdravljenje z abakavirjem/lamivudinom in PI ali NNRTI. Rezultati po 48. tednih so pokazali, da je bil v skupini, ki je prejemala abakavir/lamivudin virusni odziv podoben (neinferioren) odzivu v skupini, ki je prejemala abakavir in lamivudin (izhajajoč iz odstotka oseb s HIV-1 RNA < 50 kopij/ml (90 % oziroma 85 %; 95-odstotni IZ; -2,7; 13,5)).

Imetnik dovoljenja za promet za kombinacijo abakavirja/lamivudina ni ugotovil ocene genotipske občutljivosti (GSS – genotypic sensitivity score). V preglednici so za študijo CAL30001 prikazani deleži že zdravljenih bolnikov, ki so imeli 48. teden HIV-RNA < 50 kopij/ml, po genotipski občutljivosti pri optimiziranem osnovnem zdravljenju. Ocenjen je bil tudi vpliv po opredelitvi IAS- USA pomembnih mutacij za abakavir ali lamivudin ter z odpornostjo proti več NRTI povezane mutacije, za število izhodiščnih mutacij na odziv. GSS so bile dobljene iz poročil Monogram; občutljivim virusom so bile dodeljene vrednosti “1–4”, odvisno od števila zdravil v shemi, virusom z zmanjšano občutljivostjo pa je bila pripisana vrednost “0”. Ocene genotipske občutljivosti izhodiščno niso bile ugotovljene za vse bolnike. Oceno genotipske občutljivosti (GSS) < 2 ali ≥ 2 in uspešno supresijo na < 50 kopij/ml do 48. tedna je imel podoben delež bolnikov v skupini CAL30001 z abakavirjem enkrat na dan in dvakrat na dan.

Delež bolnikov v CAL30001 z < 50 kopijami/ml 48. teden po oceni genotipske občutljivosti pri optimiziranem osnovnem zdravljenju in po številu izhodiščnih mutacij

1 Po opredelitvi IAS-USA pomembne mutacije za abakavir ali lamivudin in z odpornostjo proti več NRTI povezane mutacije

V študijah CNA109586 (ASSERT) in CNA30021 pri še nezdravljenih bolnikih so genotipske podatke pridobili samo za podskupino bolnikov ob presejanju ali izhodiščno ter za bolnike, ki so izpolnjevali merila virološkega neuspeha. Podatki delne podskupine bolnikov, ki so na voljo za študijo CNA30021, so prikazani v spodnji preglednici, vendar jih je treba tolmačiti previdno. Ocene občutljivosti na zdravilo so bile določene za vsak bolnikov virusni genotip z uporabo algoritma ANRS 2009 genotipske odpornosti HIV-1 proti zdravilu. Vsako zdravilo z občutljivostjo v shemi je dobilo oceno 1, zdravilom, pri katerih algoritem ANRS napoveduje odpornost, pa je bila dodeljena vrednost “0”.

Delež bolnikov v CNA30021 z < 50 kopij/ml 48. teden po oceni genotipske občutljivosti pri optimiziranem osnovnem zdravljenju in po številu izhodiščnih mutacij

1 Po opredelitvi IAS-USA (Dec 2009) pomembne mutacije za abakavir ali lamivudin

Pediatrična populacija

V okviru randomizirane, multicentrične, nadzorovane študije z virusom HIV okuženih pediatričnih bolnikov, so primerjali režima odmerjanja abakavirja in lamivudina enkrat na dan v primerjavi z dvakrat na dan. 1.206 pediatričnih bolnikov, starih od 3 mesece do 17 let, so vključili v preskušanje ARROW (COL105677) in so prejemali odmerke v skladu s priporočili za odmerjanje glede na telesno maso po terapevtskih smernicah Svetovne zdravstvene organizacije (Protiretrovirusno zdravljenje okužbe s HIV pri dojenčkih in otrocih, 2006). Po 36 tednih režima odmerjanja, ki je vključeval abakavir in lamivudin dvakrat na dan, so 669 primernih preiskovancev randomizirali bodisi na nadaljevanje uporabe dvakrat na dan bodisi na prehod na uporabo abakavirja in lamivudina enkrat na dan za vsaj dodatnih 96 tednov. Znotraj te populacije so 104 bolniki, ki tehtajo vsaj 25 kg, prejeli 600 mg abakavirja in 300 mg lamivudina v obliki fiksne kombinacije enkrat na dan z mediano trajanja izpostavljenosti 596 dni.

Pri 669 preiskovancih, randomiziranih v tej študiji, (starih od 12 mesecev do vključno 17 let) je bilo dokazano, da je skupina z odmerjanjem abakavirja/lamivudina enkrat na dan neinferiorna skupini z odmerjanjem dvakrat na dan glede na vnaprej opredeljeno mejo neinferiornosti -12 %, kar zadeva primarni opazovani dogodek < 80 kopij/ml v 48. tednu kot tudi v 96. tednu (sekundarni opazovani dogodek) ter vse druge testirane prage (< 200 kopij/ml, < 400 kopij/ml, < 1.000 kopij/ml), ki so bili vsi znotraj omenjene meje neinferiornosti. Analize podskupin za testiranje heterogenosti med enkrat in dvakrat na dan niso pokazale značilnih vplivov spola, starosti ali virusne obremenitve ob randomizaciji. Sklepi so potrjevali neinferiornost ne glede na metodo analize.

Med 104 bolniki, ki so prejeli abakavir/lamivudin, vključno s tistimi med 40 kg in 25 kg, je bila virusna supresija podobna.

Dokazano je bilo, da je tableta s kombinacijo abakavirja/lamivudina v fiksnem odmerku bioekvivalentna ločenemu dajanju lamivudina in abakavirja. To je bilo dokazano z enkratnim odmerkom pri zdravih prostovoljcih (n = 30) s trismerno navzkrižno bioekvivalenčno študijo: kombinacija abakavirja/lamivudina v fiksnem odmerku proti 2 x tableta po 300 mg abakavirja in 2 x tableta po 150 mg lamivudina (na tešče) proti kombinaciji abakavirja/lamivudina v fiksnem odmerku dani sočasno z obrokom z visoko vsebnostjo maščob. Na osnovi površine pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa (AUC) in najvišje koncentracije (C^max) je bilo ugotovljeno, da na tešče ni pomembne razlike v obsegu absorpcije vsake izmed učinkovin. Pri dajanju kombinacije abakavirja/lamivudina v fiksnem odmerku na tešče ali po hranjenju je bilo ravno tako ugotovljeno, da hrana nima klinično pomembnega vpliva. Rezultati torej kažejo, da se kombinacijo abakavirja/lamivudina v fiksnem odmerku lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje. V nadaljevanju so navedene farmakokinetične lastnosti lamivudina in abakavirja.

Absorpcija

Po peroralnem dajanju se abakavir in lamivudin iz prebavil hitro in dobro absorbirata. Pri odraslih znaša absolutna biološka uporabnost peroralno danega abakavirja približno 83 %, peroralno danega lamivudina pa približno 80–85 %. Povprečen čas za dosego najvišje serumske koncentracije (t^max) je pri abakavirju približno 1,5 ure in pri lamivudinu 1,0 uro. Po vnosu abakavirja v enkratnem odmerku 600 mg znaša srednja (CV) C^max 4,26 μg/ml (28 %), srednja (CV) AUC^∞ pa 11,95 μg.h/ml (21 %). Po peroralnem sedemdnevnem dajanju lamivudina v odmerku 300 mg enkrat dnevno znaša srednja C^max v stanju dinamičnega ravnovesja 2,04 μg/ml (26 %), srednja (CV) AUC²⁴ pa 8,87 μg.h/ml (21 %).

Porazdelitev

Študije z intravensko danim abakavirjem in lamivudinom so pokazale, da znaša srednji navidezni volumen porazdelitve 0,8 l/kg za abakavir in 1,3 l/kg za lamivudin. Študije vezave na plazemske proteine in vitro kažejo, da se abakavir pri terapevtskih koncentracijah le slabo do zmerno (~ 49 %) veže na humane plazemske proteine. Lamivudin izkazuje linearno farmakokinetiko v območju terapevtskih odmerkov in omejeno vezavo na plazemske proteine in vitro (< 36 %). To kaže na majhno verjetnost interakcij z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja vezave na plazemskih proteinih.

Podatki kažejo, da abakavir in lamivudin prehajata v osrednje živčevje (OŽ) in dosežeta cerebrospinalno tekočino (CST). Študije z abakavirjem kažejo, da je razmerje med CST in plazemsko AUC med 30 do 44 %. Če se abakavir daje v odmerku 600 mg dvakrat dnevno, so opazovane vrednosti najvišjih koncentracij 9-krat višje od IC⁵⁰ abakavirja (0,08 μg/ml ali 0,26 μM). Od 2 do 4 ure po peroralnem dajanju je bilo srednje razmerje koncentracij lamivudina CST/serum približno 12 %.

Dejanski obseg prehajanja lamivudina v OŽ in povezava s klinično učinkovitostjo nista znana. Biotransformacija

Abakavir se v glavnem presnavlja v jetrih, približno 2 % prejetega odmerka pa se v nespremenjeni obliki izloči preko ledvic. Pri človeku se abakavir v glavnem presnavlja z alkoholno dehidrogenazo in glukuronidacijo, pri čemer nastane 5’-karboksilna kislina in 5’-glukuronid, ki predstavljata približno 66 % prejetega odmerka. Ta presnovka se v glavnem izločata z urinom.

Presnova lamivudina le v manjši meri prispeva k njegovemu izločanju. Lamivudin se v glavnem izloča preko ledvic v nespremenjeni obliki. Verjetnost presnovnih interakcij z drugimi zdravili je majhna zaradi majhnega obsega jetrne presnove (od 5 do 10 %).

Izločanje

Srednji razpolovni čas abakavirja znaša približno 1,5 ure. Po večkratnem peroralnem dajanju abakavirja v odmerku 300 mg dvakrat na dan ne prihaja do pomembnega kopičenja abakavirja. Izločanje abakavirja poteka preko presnove v jetrih, presnovki pa se nato pretežno izločijo z urinom. Približno 83 % prejetega odmerka abakavirja se izloči v obliki presnovkov ali v nespremenjeni obliki z urinom, ostanek se izloči z blatom.

Opazovan razpolovni čas izločanja lamivudina znaša od 5 do 7 ur. Srednja vrednost sistemskega očistka lamivudina je približno 0,32 l/h/kg, pri čemer glavni delež odpade na ledvični očistek (> 70

%), ki poteka preko organskega kationskega transportnega sistema. Študije pri bolnikih z ledvično okvaro so pokazale, da motnja delovanja ledvic vpliva na izločanje lamivudina. Zdravila Abakavir/lamivudin STADA ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s kreatininskim očistkom < 50 ml/min, saj obvezno prilagajanje odmerka ni možno (glejte poglavje 4.2).

Znotrajcelična farmakokinetika

V študiji, kjer je 20 z virusom HIV okuženih bolnikov prejemalo abakavir v odmerku 300 mg dvakrat dnevno, pri čemer je bil pred obdobjem 24-urnega jemanja vzorcev dan le en 300-miligramski odmerek, je bil geometrični srednji končni znotrajcelični razpolovni čas karbovir-TP v stanju dinamičnega ravnovesja 20,6 ur. Za primerjavo: v isti študiji je bil geometrični srednji razpolovni čas abakavirja v plazmi 2,6 ure. V navzkrižni študiji pri 27 bolnikih, okuženih z virusom HIV, je bila znotrajcelična izpostavljenost karbovir-TP-ju večja pri režimu odmerjanja abakavirja 600 mg enkrat na dan (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % in Ctrough + 18 %) kot pri režimu odmerjanja 300 mg dvakrat na dan. Pri bolnikih, ki so prejemali lamivudin v odmerku 300 mg enkrat dnevno, je bil končni znotrajcelični razpolovni čas lamivudin-TP 16–19 ur, razpolovni čas lamivudina v plazmi pa 5–7 ur. V navzkrižni študiji pri 60 zdravih prostovoljcih so bili znotrajcelični farmakokinetični parametri lamivudin-TP-ja pri režimu odmerjanja lamivudina 300 mg enkrat na dan podobni (AUC24,ss in Cmax24,ss) ali manjši (Ctrough – 24%) kot pri režimu odmerjanja lamivudina 150 mg dvakrat na dan. Ti podatki na splošno podpirajo uporabo lamivudina v odmerku 300 mg in abakavirja v odmerku 600 mg enkrat dnevno za zdravljenje bolnikov, okuženih z virusom HIV. Še več, učinkovitost in varnost take kombinacije, dane enkrat dnevno, je bila dokazana s ključno klinično študijo (CNA30021 – glejte Klinične izkušnje).

Posebne skupine bolnikov

Jetrna okvara

Farmakokinetični podatki so bili pridobljeni za abakavir in lamivudin posamezno.

Abakavir se v prvi vrsti presnavlja v jetrih. Farmakokinetiko abakavirja so proučevali pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child-Pugh ocena 5–6 ), ki so prejeli abakavir v enkratnem 600-miligramskem odmerku. V območju od 10,4 do 54,8 µg.h/ml je bila srednja vrednost AUC 24,1 µg.h/ml. Rezultati so pokazali, da je bila AUC abakavirja povečana v povprečju za 1,89-krat [1,32; 2,70], razpolovni čas izločanja pa v povprečju za 1,58-krat [1,22; 2,04]; 90-odstotni interval zaupanja. Ker je pri bolnikih z blago jetrno okvaro izpostavljenost abakavirju precej spremenljiva, pri tej populaciji bolnikov ne moremo podati dokončnih priporočil glede zmanjšanja odmerka.

Podatki, pridobljeni pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro kažejo, da motnja delovanja jeter na farmakokinetiko lamivudina znatneje ne vpliva.

Na podlagi podatkov pridobljenih za abakavir, se abakavir/lamivudin ne priporoča pri bolnikih, ki imajo zmerno ali hudo jetrno okvaro.

Ledvična okvara

Farmakokinetični podatki so bili pridobljeni za abakavir in lamivudin posamezno. Abakavir se v prvi vrsti presnavlja v jetrih, pri čemer se ga 2 % izloči v nespremenjeni obliki z urinom. Pri bolnikih z zadnjim stadijem ledvične bolezni je farmakokinetika abakavirja podobna kot pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem. Študije z lamivudinom kažejo, da so pri bolnikih z motnjo delovanja ledvic plazemske koncentracije (AUC) zaradi manjšega očistka zvišane. Zdravila Abakavir/lamivudin STADA ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s kreatininskim očistkom < 50 ml/min, saj obvezno prilagajanje odmerka ni možno.

Starostniki

Farmakokinetičnih podatkov za bolnike, starejše od 65 let, ni na voljo.

Otroci

Pri otrocih se abakavir hitro in dobro absorbira iz peroralnih farmacevtskih oblik. Pediatrične farmakokinetične študije so pokazale, da odmerjanje enkrat na dan zagotavlja enakovredno AUC24 kot odmerjanje enakega celotnega dnevnega odmerka dvakrat na dan tako za peroralno raztopino kot tablete.

Pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, je bila absolutna biološka uporabnost lamivudina (približno 58–66 %) nižja in bolj spremenljiva. Pediatrične farmakokinetične študije s tabletami so pokazale, da odmerjanje enkrat na dan zagotavlja enakovredno AUC²⁴ kot odmerjanje enakega celotnega dnevnega odmerka dvakrat na dan.